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浦那早报:菲尼克斯高校90周年校庆特别报道12:张晓坤他让癌细胞“改恶为善”

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厦门网www.xmnn.cn日期:2011-03-23

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  近日,我校药学院教授张晓坤课题组、苏迎课题组取得重要研究突破,在国际上首次发现两个新的潜在抗癌小分子化合物K-8008与K-8012,能够以全新的方式结合于特异癌蛋白表面,诱导肿瘤细胞凋亡。该重要成果发表于《细胞》杂志子刊——《化学生物学》杂志,以我校药学院为排名第一单位,药学院博士生陈鲤群为共同第一作者,张晓坤教授和苏迎教授为共同通讯作者。

厦门大学生物医学院院长张晓坤。

  此前,张晓坤课题组于2010年发文国际著名杂志《癌细胞》(Cancer Cell),揭示了核受体RXRα在细胞癌变过程中被切割,产生了一种N端截短的癌蛋白——tRXRα。tRXRα在肿瘤细胞中特异性表达,它能够同PI3K的调节亚基p85α相互作用,并激活AKT进而促进肿瘤的生长。tRXRα在癌细胞中的特有性,使其成为癌症治疗的新靶点。张晓坤课题组发现,非甾体类抗炎药舒林酸及其衍生物K-80003能够靶向tRXRα,诱导肿瘤细胞凋亡。但具体靶向机制尚不清楚,这是核受体领域的一个重大科学问题,受到国内外同行的广泛关注。与此同时,靶向RXRα传统配体结合口袋的药物所带来的副作用使得针对RXRα的药物开发受到阻碍。

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撇开深奥的术语,厦门大学生物医学院院长张晓坤从事的是和人类健康有关的生物医药研究,他的最大成就是:千方百计通过合成化合物来“策划”人体内的癌细胞“叛变”,将其化敌为友,从而四两拨千斤地寻找治疗癌症的药物。

  因此,张晓坤课题组联合苏迎课题组、我校化学化工学院黄培强课题组以及美国Sanford-Burnham医学研究所Liddington课题组,针对潜在的抗癌药物分子K-80003进行优化和改造,合成了一系列K-80003的衍生物。通过蛋白质-化合物共结晶、X衍射、计算机模拟等方法,发现其中两个特殊的化合物K-8008和K-8012能够以独特的方式结合到RXRα-LBD分子表面上的一个全新位点,而不是传统的配体结合口袋,这种全新的结合方式诱导tRXRα形成同源四聚体,从而抑制tRXRα介导的PI3K/AKT肿瘤细胞生存通路的激活,最终导致肿瘤细胞死亡。

【原声】

  这个发现不仅阐述了抗炎药物发挥抗肿瘤作用的一个重要的分子结构基础,同时也为规避RXRα经典靶向药物在发挥抗癌疗效时所带来的副作用提供了全新的视角和思路,对开发特异性靶向tRXRα的低毒、高效抗癌药物意义重大。这是继2013年张晓坤课题组、苏迎课题组与化学化工学院黄培强课题组合作发文《欧洲药物化学杂志》之后的又一次跨学科跨领域合作的重大突破,是我校自主研发抗癌药物方面的又一次重大进展,具有十分重要的理论和实际应用价值。

厦大校园 是全国最美的

  论文题目:Sulindac-Derived RXRα Modulators Inhibit CancerCell Growth by Binding to a Site of RXRα

问:厦大校园哪处最美?

  论文链接:

张晓坤:现在我认为是芙蓉湖,以前我认为是建南大会堂那片,特别是密密麻麻的棕榈树,在那边散步真好。

问:厦大的魅力在哪里?

张晓坤:作为一个厦大人感到骄傲的地方是它的校园,到每个地方,我们就会讲,厦大是全国最美的。另一方面是厦大的嘉庚精神、应该说,这几年,厦大做得不错,但是,我认为还需要更多的进步,因为我们在发展,别人也在发展,我们要赶上去,就要花比别人更多的力量。

五人抱团回国服务厦大

祖籍惠安的厦大生物医学院院长张晓坤在1978年考上厦大时,只有15岁。从生物系毕业后,曾留校任教,之后赴美留学。获得博士学位后,一直在美国加利福尼亚州的伯恩翰姆研究所的癌症研究中心工作。

很显然,张晓坤之所以回到厦大,家乡和母校的情结发挥了很大作用。但是,张晓坤说,真正促动他回国的是在2006年,厦大花大力气发展和人类健康有关的生物医药研究的创新举措。

当时,厦大做出了一个不同寻常的决定,成立生物医学研究院,交给在海外的五人“空降”小组管理,为首的就是张晓坤。

张晓坤说,“五人小组”的成员,都是长期在海外工作并已取得突出成就的中国留学生,其中,有四人毕业于厦大,张晓坤等三人同在有生物硅谷之称的伯恩翰姆研究所工作。

五人小组中,包括张晓坤在内的三人入选。张晓坤说,这足见“五人小组”的分量。

“五人小组”将厦大生物医学研究院研究的方向直接设定在癌症、老年痴呆症、糖尿病、SARS等人们最关心的几大疾病。更重要的是,张晓坤说,我们要把我们的研究成果转化为“现实的东西”,即开发出能治疗几大重大疾病的药物。

开发的抗癌药得到国际认可

从学术角度来说,张晓坤是寻找通过核受体起作用的癌症药物的科学家。

核受体是人体的一种蛋白质,它控制人体中激素、维生素、营养素等是否发挥作用,例如,你是男生,那么,就必须通过核受体来传达雄性激素的一些功能。换句话说,核受体在人类健康中发挥着相当大的作用——一旦激素失调,人就会出现问题。

核受体因此也被证明是药物开发的第二大“开关”,世界上有13%的药物是通过核受体来发挥作用,例如,乳腺癌和激素有关,激素的核受体就被科学家们开发来治疗乳腺癌。

不太为国人所知的是,在美国,张晓坤和他的合作者已经开发出世界上第一个针对一个名为“RXR”核受体的治癌药物蓓萨罗丁,主治皮肤癌。它已在1999年被美国食品药物管理局批准生产,在临床上广泛应用。

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